2011年，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获批；2014年，首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗问世——免疫治疗，从此为癌症患者带来了新希望。作为这两大里程碑药物的研发者，百时美施贵宝不仅开创了肿瘤免疫新时代，更在十余年的激烈竞争中，凭借前瞻的适应症布局、差异化的临床策略、科研成果临床转化的能力，持续引领着治疗的未来。
为什么偏偏是免疫治疗？
领先不仅“起步早”，更“选得准”：从消化肿瘤突破，到推动治疗关口前移，再到坚持“双免联合”探索。
早期，当肺癌、黑色素瘤等免疫治疗的热门赛道开始拥挤时，选择胃癌作为突破口是一大经典案例——一是因为当时胃癌长期缺乏有效创新药物；二是胃癌等消化肿瘤在东亚高发，新疗法的价值和需求正在凸显。CheckMate-649 Ⅲ期大型临床研究就此开展，规模大且中国患者比例高的特性，使研究结果更具参考价值。研究首次证实了免疫联合化疗可在晚期一线胃癌患者中显著改善总生存期，还在五年长随访中显示出长期获益：中国患者的五年生存率达到24%（CPS≥5 人群）[1]，标志着胃癌治疗目标正从单纯延长生存迈向“慢病化管理”。
随着CheckMate-648、CheckMate-577等研究的快速推进，CheckMate 系列研究在中国完成了上消化道瘤种（胃癌、食管癌）、病理类型（鳞癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆盖。
另一前瞻性布局是将免疫治疗用于早期可切除肿瘤。然而，新辅助临床研究的落地难度远高于辅助或晚期研究：既要确保生存获益，又要尽可能不影响手术时机和机会，还要实现跨学科的质量控制，包括确立病理评估标准、确保判读一致性等。2015年，首个探索将免疫治疗用于非小细胞肺癌术前新辅助的研究CheckMate-159开展。随后，CheckMate-816首次在Ⅲ 期试验中证实了新辅助免疫+化疗能够显著提高非小细胞肺癌的病理缓解和无事件生存期；更基于2025年公布的5年数据，成为迄今唯一证实单纯新辅助免疫治疗可显著改善实体肿瘤总生存期的研究。在此基础上，CheckMate-77T研究同步展开，将证据进一步延伸至围术期（新辅助 + 辅助）模式。
此外，“免疫双子星”双免联合的探索进一步丰富了治疗策略。以早期的Ⅱ期研究CheckMate-040为例，其在肝细胞癌人群中设立了多个剂量组合的探索队列，以比较不同 O药与 Y药剂量的安全性和疗效差异。基于这一循证积累，“免疫双子星”得以在Ⅲ期研究CheckMate-9DW中确立最优的剂量组合，证实了双免疗法在肝细胞癌一线中的显著疗效优势：3年OS率高达38%、客观缓解率达36%、中位缓解时间超30个月[2]。除了肝癌，“免疫双子星”也在多个瘤种中验证了其独特的临床价值。例如在 MSI-H /dMMR不可切除或转移性结直肠癌中，CheckMate-8HW成就了“免疫双子星”这一新的标准方案；在非小细胞肺癌中，CheckMate-227六年随访显示了“免疫双子星”的“长尾效应”。
免疫时代之后的探索方向
近年来，“IO+”（免疫治疗联合）成为新的探索方向：通过新靶点或技术，进一步扩大获益人群。全球研发进度领先的PD-L1xVEGF双抗pumitamig具有较高的发展确定性，其联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗II期研究队列1的中期数据显示[3]：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率高达76.3%，疾病控制率更达到100%；所有43例患者的中位无病生存期为6.8个月，同时安全性良好。
此外，“IO+”矩阵也在不断丰富，免疫检查点抑制剂Opdualag（LAG-3抑制剂relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）已在部分市场上市；纳武利尤单抗联合Fucosyl-GM1抑制剂atigotatug治疗小细胞肺癌的Ⅲ期研究已在全球开展，中国同步参与。
在靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation，TPD）方面，CELMoD平台已形成了多条临床研发管线：iberdomide用于治疗复发/难治性MM（多发性骨髓瘤），Ⅲ期研究EXCALIBER-RRMM近期已在预设的中期分析中达到主要终点之一：微小残留病阴性率相比对照组取得了显著改善，CELMoD的价值得到了首个Ⅲ期研究的初步验证。同样聚焦MM的mezigdomide的I/Ⅱ期研究已登上《新英格兰医学杂志》，其联合地塞米松的全口服方案在多线复杂耐药的MM患者中的客观缓解率仍可达41%[4]；主要针对淋巴瘤的golcadomide也有系统的I/Ⅱ期数据积累。除CELMoD外，配体导向型降解剂（LDD）、降解抗体偶联物（DAC）等技术路线也在同步发展。
新型核药方面，未来也将成为诊疗一体化的又一支柱。放射性配体药物（RLT）能将放射性核素精准递送到肿瘤部位，还能用于肿瘤定位诊断，有望实现“诊疗一体”。百时美施贵宝于 2023 年以并购形式快速切入 RLT：核心管线包括RYZ101（靶向SSTR2，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤等）和RYZ801（靶向GPC3，用于肝癌等）等。
可见，如今肿瘤行业正从单一“爆款”驱动，逐步走向更加多元的治疗生态，以更好应对肿瘤治疗的复杂性。
参考资料：
[1] Shen, L. at el. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States. Abstract 392.
[2] Yau, T. et al. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.
[3] Heymach, JV. et al. WCLC 2025, Barcelona, Spain. OA13.02.
[4] Richardson, PG. et al. N Engl J Med. 2023;389(11):1009-1022.
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